Nacházíte se zde: Články Flavonoidy
Flavonoidy
Úvod
Flavonoidy jsou univerzální rostlinné pigmenty. Protože jsou téměř vždy rozpustné ve vodě, jsou zodpovědné za barvu květů, plodů a někdy i listů. Příkladem jsou žluté flavonoidy (chalkony, aurony a žluté flavonoly) a červené, modré nebo nachové anthocyaniny. Pokud nejsou přímo viditelné, tak přispívají k zbarvení tím, že se chovají jako kopigmenty: např. bezbarvé flavonové a flavonolové kopigmenty kryjí anthocyaniny. V některých případech molekula absorbuje záření blízké UV: tato barva je „vnímána“ jen hmyzem, který je tak přitahován a veden k nektaru, čímž je zajištěn transport pylu, nezbytná podmínka pro přežití rostlinných druhů. Flavonoidy jsou látky ubikvitární, v buňkách kutikuly a epidermis listu zajišťují ochranu pletiv proti škodlivému vlivu UV záření.1
Všechny flavonoidy (cca 4000) mají společný biosyntetický původ, a proto mají stejný základní strukturní prvek, a to 2-fenylchromanový skelet (viz obr. 1).
Obr. 1: 2-fenylchromanový skelet
Flavonoidní glykosidy (viz obr.2) jsou rozpustné ve vodě, jsou akumulované ve vakuolách a v závislosti na druhu buď koncentrované v epidermis listů, nebo rozšířené v epidermis i mezofylu. V květech jsou koncentrovány v epidermálních buňkách.
Kdykoliv jsou flavonoidy nalezeny v kutikule listů, jsou téměř vždy ve formě volných aglykonů a více lipofilní díky částečné nebo úplné methylaci svých hydroxylových skupin. To platí obzvlášť pro rostliny rostoucí v suchých a polosuchých oblastech.1
Obr. 2
Glykosid Cukr
kvercitrin rhamnóza
hyperosid galaktóza
isokvercitrin glukóza
rutin O-a-L-rhamnosyl-(1→6)-glukóza
Biologické vlastnosti
Hlavní vlastností, která je známa u flavonoidů, je „venoaktivita“, tj. jejich schopnost snižovat kapilární permeabilitu a fragilitu. U zvířecích modelů dokážou snížit znaky experimentálního deficitu vitamínu C. Díky této vlastnosti byly poprvé nazvány „vitamín P“. Přestože to nejsou vitamíny (deficit flavonoidů nezpůsobuje žádný zvláštní syndrom), byly později označovány jako „P faktory“. Nicméně tyto termíny jsou nejasné a prakticky se už nepoužívají. Nejčastěji se flavonoidy a jejich deriváty nazývají venotonika. Ve Francii, Německu, Španělsku nebo Itálii jsou flavonoidy a preparáty založené na flavonoidech široce předepisovány, často doporučovány lékárníky a obecně používány k léčbě cirkulačních potíží. FDA neuznává žádné jejich aktivity, ve farmakologických příručkách jsou flavonoidy zmiňovány jako látky, jejichž terapeutická hodnota je minimální. Několik sloučenin z této skupiny má ověřený účinek. V současnosti je velký zájem o interakce mezi flavonoidy a volnými radikály a jejich potenciální aplikace v prevenci. Probíhá aktivní výzkum, který má definovat in vitro aktivitu těchto sloučenin na buňky a systémy zapojené do imunitních odpovědí a zánětu.1
Flavonoidy a kapilární fragilita a permeabilita
Historicky je používání „P faktorů“ spjato s následujícím pozorováním: určité symptomy kurdějí léčené podáním citronové šťávy nejsou léčitelné podáním samotné kyseliny askorbové. Bylo postulováno, že kyselina askorbová je aktivní pouze v kombinaci s „C2“ nebo „P faktorem“, poprvé identifikovaným jako flavonoidy, později (více globálně) jako anthocyaniny a flavanolové oligomery.1
Flavonoidy a volné radikály
Řada vlastností prokázaných in vitro může vysvětlit působení flavonoidů. Nejprve bylo předpokládáno, že flavonoidy působí na redukci dehydroaskorbové kyseliny přes glutathion jako donory vodíku.
Nyní se obecně připouští, že fenoly jako flavonoidy vychytávají volné radikály tvořené za různých okolností:
· při anoxii, která blokuje tok elektronů od cytochromoxidáz a má za následek produkci superoxidového radikálového aniontu (O2•-); superoxidový radikál reaguje s protony přeměnou na O2 a H2O2;
· při zánětu, který odpovídá kromě jiného produkci O2•- membránovou NADPH-oxidázou aktivovaných leukocytů; také odpovídá přeměnou produkce H2O2, který v přítomnosti iontů železa dává vznik velmi reaktivnímu hydroxylovému radikálu (OH•) a jiným reaktivním sloučeninám (HOCl, chloramin). Tyto sloučeniny jsou za normálních okolností zahrnuty do procesu fagocytózy, ale mohou být uvolněny do vnějšího prostředí a způsobit závažná poškození;
· při lipidové autooxidaci, která je obecně iniciována OH•, který odstraňuje jeden vodík z bočního řetězce mastných kyselin a zanechává radikál (R•). Tento radikál reaguje s kyslíkem za tvorby cyklických peroxidových a hydroperoxidových radikálů (ROO•), které propagují řetězovou reakci. Jsou tvořeny také lipofilní alkoxyradikály (RO•).
Normálně je kaskáda reakcí vycházejících z párování jednoho z volných elektronových párů kyslíku přerušena enzymatickými systémy: mitochondriální a cytoplazmatické superoxiddismutázy, které přeměňují O2•- na H2O2 a O2, kataláza a glutathionperoxidáza, které redukují peroxidy na vodu a později na hydroperoxidy (ROOH + 2 GSH → ROH + H2O + GS-SG).
Biochemicky jsou volné radikály považovány za zodpovědné za alterace nukleových kyselin, mutace, iniciaci a podněcování karcinogeneze a celulárního poškození kromě jiného i z důvodu jejich schopnosti reagovat s fosfolipidovou membránou. Navzdory nedostatku důkazů a navzdory tomu, že jejich fyziologická role není ještě úplně objasněna, jsou volné radikály považovány za částečně zodpovědné za vznik ateromatózních lézí, počátek některých druhů rakoviny a neurodegeneraci. To urychlilo výzkum včetně epidemiologických studií potenciální úlohy antioxidantů (tj. vychytávačů volných radikálů) jako jsou flavonoidy, některé lignany a další metabolity nalezené v potravě v prevenci a terapii.
Antagonistický vliv na produkci volných radikálů lze studovat experimentálně. Radikály mohou být produkovány in vitro radiolýzou (OH•) nebo chemicky (difenylpikrylhydrazylový radikál) a detegovány pomocí ESR (Electron Spin Resonance) nebo kolorimetricky. Použijí-li se experimentálně volné radikály, lze schopnost jejich vychytávání měřit in vitro na modelu lipidové peroxidace, nebo lze aktivitu hodnotit in vivo srovnáním s referenčním antioxidantem.
Velké množství flavonoidů a dalších fenolů (obzvlášť tokoferol) reaguje s volnými radikály, čímž zabrání degradacím spojeným s jejich silnou reaktivitou. Zdá se, že antioxidační schopnost flavonoidů závisí na jejich afinitě k volným radikálům, proto závisí na jejich struktuře (in vitro jsou flavanoly aktivnější než flavonoly, které jsou aktivnější než flavanony – viz obr.3).1
V poslední době je diskutována otázka zamezení oxidace LDL flavonoidy. Oxidace LDL hraje s velkou pravděpodobností důležitou roli při vzniku atheromatózních lézí. Monocyty vychytávají molekuly modifikovaného LDL, ke kterému mají desetkrát větší afinitu než k nativnímu LDL. Tyto monocyty penetrují do subendotheliálního prostoru a způsobují první stádium atherogeneze.2-8 Některé flavonoidy jako kvercetin, chrysin, myricetin nebo rutin vykázaly in vitro inhibici oxidace LDL.6-11 S tím souvisí jev označovaný jako tzv. francouzský paradox. Ukázalo se, že je ve Francii navzdory skladbě stravy (silné zastoupení tuků) nižší výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Tento jev je vysvětlován příjmem červeného vína, ve kterém je obsaženo vysoké množství antioxidantů, zejména flavonoidů. Někteří autoři uvádějí, že se díky příjmu vína snížuje riziko vzniku koronárních onemocnění až o 40%. 12
Dihydroflavonoly Flavonoly
R=H: dihydrokempferol, R=OH: dihydrokvercetin R=H: kempferol, R=OH: kvercetin
Flavanony
R=H: naringenin, R=OH: eriodictyol
Obr. 3
Flavonoidy a inhibice enzymů
Bylo zjištěno, že flavonoidy jsou inhibitory enzymů in vitro. Byla pozorována:
· inhibice histidindekarboxylázy kvercetinem nebo naringeninem,
· inhibice elastázy,
· inhibice hyaluronidázy flavony a proanthocyanidiny,
· nespecifická inhibice katechol-O-methyltransferázy, tím dochází ke zvětšení množství využitelných katecholaminů a k poklesu vaskulární fragility,
· inhibice cAMP fosfodiesterázy, která by mohla vysvětlit kromě jiného antiagregační aktivitu flavonoidů,
· inhibice aldózoreduktázy kvercitrinem a methoxyflavony,
· inhibice proteinkinázy luteolinem,
· některé flavonoidy (cirsiliol, hypolaetin) jsou potenciální inhibitory 5-lipoxygenázy, tedy inhibují produkci leukotrienů, které zprostředkovávají zánětlivé a alergické reakce. Některé flavonoidy (luteolin, apigenin, chrysin) inhibují cyklooxygenázu a agregaci destiček.
Tyto vlastnosti, které jsou demonstrovány in vitro, mohou částečně vysvětlit protizánětlivé a antialergenní vlastnosti obecně přisuzované různým drogám známým pro obsah flavonoidů.
Ve vzácných případech mohou flavonoidy stimulovat enzymatickou aktivitu, to je případ prolinhydroxylázy. Tato stimulace asi podporuje tvorbu křížových vazeb mezi kolagenovými vlákny, posiluje jejich pevnost a stabilitu a brání jejich denaturaci. Toto působení na kolagen je patrně způsobeno hlavně oligomery flavanolu. Superoxidové radikály se zdají být zapojené do neenzymatické proteolýzy kolagenu, a tak in vitro oligomery flavanolu inhibují tento degradační proces.1
Ostatní vlastnosti
Flavonoidy jsou často označovány jako protizánětlivě účinné látky, což vyplývá ze znalostí o jejich in vitro interakcích s polymorfonukleárními leukocyty, trombocyty nebo o vztahu k metabolismu kyseliny arachidonové. Mohou působit antialergicky, hepatoprotektivně (např. isobutrin, hispidulin, flavanolignany) nebo spasmolyticky (flavonoidy tymiánu a jiných rostlin z čeledi Lamiaceae) na střevo morčete, mohou snižovat hladinu cholesterolu v krvi, působit diureticky, antibakteriálně nebo antivirově in vitro (neglykosidické 3-hydroxy- a 3-methoxyflavony). Některé z nich mají protinádorový účinek, inhibují růst nádorových buněk in vitro: interagují s enzymy metabolismu xenobiotik, působí proti iniciaci nebo jsou cytostatické nebo dokonce cytotoxické. Většina flavonoidů působí antimutagenně in vitro, ale oproti tomu jsou některé flavonoidy mutagenní u stejných modelů. Není možné zobecnit změny v aktivitě jako funkci struktury flavonoidů. Extrapolace všech těchto údajů vyžaduje nejvyšší opatrnost, protože biologická dostupnost u člověka je celkově nízká (pokud je známa) a aktivity pozorované in vitro vzácně korelují s účinky in vivo. Kromě toho jsou některé z výsledků získány u glykosidů, ty jsou ale pravděpodobně hydrolyzovány bakteriálními glykosidázami v trávicím traktu. Navzdory velkému počtu publikací o farmakologickém potenciálu těchto látek nejsou zatím ujasněna pravidla v podmínkách vztahu struktura-účinek.1
Terapeutické využití
Flavonoidy jsou používány především k léčbě kapilárních a žilních potíží. Samotné nebo v kombinacích s jinými léčivy jsou běžnými složkami vaskulárních protektiv, venotonik a topických léčiv používaných ve flebologii.
Léčivé přípravky s obsahem flavonoidů, které jsou dostupné na trhu, mají následující indikace nebo předpokládané využití:
· léčba chronické cerebrální vaskulární insuficience a jejích funkčních projevů (snížení intelektuální kapacity, poruchy paměti a sociálního chování, vertigo, cephalgie),
· zmírnění následků po cévních mozkových příhodách,
· léčba symptomů nedostatečnosti žilních a lymfatických cest, jako je únava dolních končetin, parestézie, bolesti, syndrom neklidu dolních končetin,
· léčba posttrombotického syndromu,
· léčba posttraumatických cirkulačních poruch způsobených především imobilizací dolních končetin
· léčba dysfunkcí způsobených akutním atakem hemoroidů,
· zlepšení potíží s kapilární fragilitou kůže (petechie), jako podpůrná léčba funkčních symptomů kapilární fragility,
· léčba metrorhagií způsobených hormonálními kontraceptivy nebo nitroděložními tělísky po zjištění etiologie,
· léčba symptomů cirkulačních potíží sítnice,
· léčba lymfedémů paží vzniklých následkem radioterapie a chemoterapie rakoviny prsu.1,13
Závěr
V současné době je na trhu spousta přípravků (registrovaných jako léčiva nebo potravní doplňky) obsahujících flavonoidy a stále přibývají nové. V tak velkém množství může být problém se orientovat. U léčiv garantuje kvalitu Státní ústav pro kontrolu léčiv, kvalitu potravních doplňků by měl být schopen posoudit lékárník podle informací dodaných výrobcem.
Je také nutné si uvědomit, že účinek preparátu nezávisí jen na obsahu flavonoidů, naopak je vždy komplexní. Proto je nezbytné brát v úvahu i ostatní složky přípravku a počítat i s jejich účinky, žádoucími i nežádoucími.
Mgr. Kateřina Horáčková
Zdroje
1. Bruneton J.: Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal plants. Intercept Ltd., 2.vyd., 1999.
2. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T., et al: Beyond Cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its athero-genicity. N. Engl. J. Med. 1989, 320, 915-924.
3. Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C., et al: Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen elderly study. Lancet 1993, 342, 1007-1011.
4. Wiseman H.: Dietary influences on membrane function: Importance in protection against oxidative damage and disease. J. Nutr. Biochem. 1996, 7, 2-15.
5. Knekt P., Järvinen R., Reunanen A., Maatela J.: Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study. B.M.J. 1996, 312, 478-481.
6. De Whalley C.V., Rankin S.M., Hoult J.R.S., et al: Flavonoids inhibit the oxidative modification of low-density lipoproteins by macrophages. Biochem. Pharmac. 1990, 39, 1743-1750.
7. Frankel E.N., Kanner J., German J.B., et al: Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 1993, 341, 454-457.
8. Yan L.J., Droy-Lefaix M.T., Packer L.: Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects human low-density lipoproteins against oxidative modification mediated by copper. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995, 212, 360-366.
9. Cook N.C., Samman S.: Flavonoids: Chemistry, metabolism, cardioprotective effects and dietary sources. J. Nutr. Biochem. 1996, 7, 66-76.
10. Fuhrman B., Lavy A., Aviram M.: Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation. Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61, 549-554.
11. Salah N., Miller N., Paganga G., et al: Polyphenolic flavanols as scavengers of aqueous phase radicals and as chain-breaking antioxidants. Arch. Biochem. Biophys. 1995, 322, 339-346.
12. Ranaud S., de Lorgeril M.: Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 1992, 339 (8808), 1523-1526.
13. Databáze AISLP.
18.1.2008
